kaiyun sports Cell | 胞内藏奸与胞外御敌: 细菌的空间位置若何“翻转”乳腺癌的免疫结局?

在肿瘤微环境的复杂生态系统中，咱们曾一度以为肿瘤组织是无菌的禁地。可是，跟着测序技巧的飞跃，这一领路已被透顶颠覆。当代医学规划证实，肿瘤里面寄居着丰富各样的微生物群落，它们并非不足为患的过客，而是真切影响着癌症的发生、发展以及对调养的反应。

极度是在乳腺癌这一内行高发的恶性肿瘤中，胞内菌（Intracellular bacteria）的存在已不再是巧妙。但一个更为难办且引东说念主深念念的问题随之而来：这些藏匿在肿瘤细胞里面的细菌，究竟是若何驾驭宿主的免疫系统，从而协助肿瘤细胞在手术切除后卷土重来，完了远端转念的？更真谛真谛的是，如果通常的细菌出当前细胞外部，它们上演的变装是否会判然不同？

2月4日，《Cell》的规划报说念“Divergent tumor immunity determined by bacteria-cancer cell engagement”，以极高的分辨率和严谨的推行盘算，揭示了一个令东说念主诧异的生物学方法：并吞种细菌，只是因为处于肿瘤细胞的“胞内”或“胞外”不同空间位置，就能指点截然相背的肿瘤免疫反应。这不仅为咱们结伙肿瘤-微生物-免疫系统的三方互作提供了全新的视角，也为临床陈腐乳腺癌术后转念复发提供了潜在的搅扰靶点。

藏匿的鬼魂：胞内菌与术后复发的瞒哄关联

在临床引申中，乳腺癌患者即便在原发肿瘤被手术切除后，仍面对着重大的复发风险。这种复发经常源于那些在手术前就照旧逃遁并定植在远端器官（如肺部）的狭窄残留病灶。为了模拟这一临床贫瘠，规划东说念主员构建了一个小巧的小鼠模子。

规划东说念主员使用了MMTV-PyMT自愿乳腺癌小鼠模子，通过静脉输注含有胞内菌（主如果 Staphylococcus xylosus，木糖葡萄球菌）的肿瘤类器官，模拟轮回肿瘤细胞簇（CTC clusters）的转念历程。为了更靠近临床手术后的情境，规划东说念主员在原发肿瘤滋长到一定体积后进行手术切除，随后不雅察肺部的转念复发情况。

推行数据呈现了一个令东说念主心惊的对比：在打针了含有活细菌的肿瘤类器官的小鼠中，跟着时候的推移，大部分小鼠（20只中有13只，占比 65%）出现了肺部转念复发。可是，当规划东说念主员在小鼠饮水中加入多西环素（Doxycycline，一种能穿透细胞膜杀灭胞内菌的抗生素）后，复发率被显赫压低，仅有6.7%（15只中仅1只复发）。

为了考据这种复发是否依赖于细菌的活性，规划东说念主员还竖立了死细菌对照组。松手自满，佩带死细菌的肿瘤类器官无法复旧转念灶的爆发性滋长，其复发率仅为 20%。这一系列数据有劲地阐述，具有活性的胞内菌是股东乳腺癌术后转念复发的关键驱能源。

但故事并莫得这就落幕。当规划东说念主员在重度免疫劣势的NPSG小鼠（穷乏T细胞、B细胞和NK细胞）中访佛上述推行时，抗生素调养带来的生涯获益都备消亡了。这标明，胞内菌并非单打独斗，它们是通过驾驭宿主的免疫系统来协助肿瘤细胞完了复发的。

中性粒细胞的“变脸”：从驻扎者到帮凶

在笃定了免疫系统的中枢性位后，规划东说念主员将眼光投向了肺部的免疫微环境。通过流式细胞术分析，他们发当前细菌入侵的肿瘤细胞定植肺部后的第3天，中性粒细胞（Neutrophils）的浸润显赫增多，而其他免疫细胞群体的变化则相对较小。

中性粒细胞频繁被视为机体抗拒感染的第一齐防地，但在肿瘤微环境中，它们的变装却非常复杂。为了分解这些中性粒细胞的具体功能，规划东说念主员对肺部免疫细胞进行了单细胞转录组测序（scRNA-seq）。

分析松手揭示了中性粒细胞在不同环境下的异质性。在佩带胞内菌的肿瘤组织中，中性粒细胞进展出一种显著的免疫扼制情景。具体而言，这些中性粒细胞高抒发与 髓源性扼制细胞（MDSC）经营的特征基因，如Wfdc17、S100a9、Ifitm2和Arg2等。这类细胞频繁被称为PMN-MDSCs，它们具有刚劲的扼制细胞毒性T细胞（CD8+ T cells）功能的身手。

经营性分析进一步证实，胞内菌的存在与这种免疫扼制性中性粒细胞特征（G-MDSC score）呈正经营。而当使用抗生素铲除细菌后，中性粒细胞的情景发生了逆转：免疫扼制评分下落，抗原呈递和T细胞介导的细胞毒性经营通路显赫上调。

为了从功能上考据这少量，规划东说念主员进行了体外共培养推行。松手自满，从佩带胞内菌的肿瘤小鼠肺部富集的中性粒细胞，能够显赫扼制CD8+ T细胞产生干扰素-γ（IFN-γ），进展出显著的促肿瘤特色。相背，经过抗生素调养后的小鼠，其中性粒细胞对T细胞的扼制作用大幅松开。

这标明，胞内菌通过“洗脑”中性粒细胞，将其从潜在的抗癌战士调度为了保护肿瘤细胞免受T细胞报复的“贴身保镖”。

胞内防地的“抗争”：cGAS-STING通路的非典型激活

那么，深藏在肿瘤细胞胞浆内的细菌，是若何跳跃细胞膜的范围，向远方的中性粒细胞自我膨胀的呢？规划东说念主员通过一系列缜密的分子生物学推行解开了这个谜团。

最初，规划东说念主员哄骗Transwell共培养系统进行了一项关键的诀别推行。他们竖立了三种要求：无细菌对照组、细菌在小室外部（模拟胞外菌）、以及细菌在小室内与肿瘤细胞战争（模拟胞内菌）。qPCR检测松手自满，惟一当细菌能够实在入侵肿瘤细胞（IN group）时，肿瘤细胞才会特异性地高抒发一种细胞因子——白细胞介素-17B（IL-17B）。如果使用细胞任意素D（Cytochalasin D）扼制细菌的内吞历程，即便细菌存在，IL-17B的抒发也不会上调。这说明，细菌的“胞内定位”是触发信号的关键。

进一步的转录组分析发现，细菌入侵指点了肿瘤细胞内一系列与病毒感染经营的通路，其中 cGAS-STING通路和DNA感知通路的激活尤为引东说念主空洞。频繁情况下，开云sportscGAS-STING通路算作细胞内的DNA侦测器，主要认真识别外源DNA或毁伤涌现的自己DNA，进而指点I型干扰素的产生，激活抗病毒或抗肿瘤免疫。

可是，在这项规划中，规划东说念主员发现了一个令东说念主不测的“非典型”效果。当使用STING昂扬剂（如c-di-AMP、c-di-GMP或cGAMP）处分肿瘤细胞，或通过脂质体将cGAMP转运至胞内时，不仅STING通路被激活，IL-17B的抒发也随之显赫上调。相背，如果使用STING扼制剂（H-151或MRT67307）处分，或者通过CRISPR-Cas9技巧敲除肿瘤细胞中的 Sting1或Cgas基因，即便有细菌入侵，IL-17B的指点抒发也会被透顶阻断。

更深入的机制探索自满，细菌入侵导致了肿瘤细胞胞浆内双链DNA（dsDNA）的积聚（遗弃了线粒体DNA的开端）。这些非常出现的胞浆dsDNA被cGAS识别，进而激活STING。随后，通过NF-κB和JAK-STAT信号通路的勾搭，最终驱动了 Il17b基因的转录。

机制链条复盘

细菌入侵肿瘤细胞

今日，美国知名体育媒体《ClutchPoints》晒出了一组勇士球星史蒂芬库里生涯罚球数和三分命中数对比图。结果显示，库里生涯共投中了4199记三分球（历史最多），比其生涯总罚球命中数（4189记）还多。作为对比的是，同为09黄金一代的快船球星詹姆斯哈登生涯投中了3288记三分，但是罚球命中数来到了恐怖的8432个，比库里整整多了一倍。本赛季至今，库里出战30场，场均可以砍下联盟第九高28.8分，但是场均罚球只有5.6次，仅排在联盟第36位，而这已经是库里17年职业生涯单赛季第三高了。

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胞浆dsDNA积聚

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激活cGAS-STING通路

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指点IL-17B分泌

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驯化中性粒细胞成为免疫扼制型

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扼制T细胞杀伤

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促进肿瘤转念复发

这是一个典型的“鹊巢鸠据”后哄骗宿主驻扎机制反制宿主的故事。蓝本用于驻扎胞内病原体的cGAS-STING通路，被肿瘤哄骗来分泌IL-17B，从而竖立起一个有益于自己生涯的免疫扼制微环境。

空间的划定：胞外菌的判然不同

生物学的奇妙之处经常在于对比。如果说胞内菌是阴恶的“内奸”，那么胞外菌又上演着什么变装呢？

规划东说念主员通过静脉打针活细菌（模拟胞外菌血症）或气管滴注细菌细胞壁要素（LPS和PGN），模拟了机体败露于胞外细菌的情境。单细胞测序数据的对比分析揭示了惊东说念主的相反：

与胞内菌指点的G-MDSC样中性粒细胞（在UMAP图中主要对应Cluster G2）判然不同，胞外细菌的刺激主要指点了一群具有高抗原呈递身手的中性粒细胞（Cluster G4）。这群细胞低抒发免疫扼制基因，反而高抒发MHC-II类分子，进展出更强的抗肿瘤后劲。

为了考据这一发现的功能效果，规划东说念主员在小鼠乳腺癌切除术后，赐与了鼻内滴注LPS或PGN的处分。松手令东说念主立志：模拟胞外细菌感染的处分显赫减少了肺部转念灶的酿成，并裁减了肺部中性粒细胞的浸润密度。

这一发现突显了 “空间位置”在宿主-微生物互作中的决定性作用。并吞种细菌要素，一朝突破细胞膜过问胞浆，就会触发生涯与免疫逃遁的开关；而停留在胞外，则会被识别为典型的病原体，从而激活机体遍及的、具有铲除身手的免疫反应。这种二元对立的免疫效果（Divergent tumor immunity），恰是本项规划最中枢的发现。

从小鼠到东说念主：临床样本中的凭据回响

为了证据这一机制在东说念主类乳腺癌中的经营性，规划东说念主员进行了翔实的临床样本考据。他们从东说念主类乳腺癌组织均分离出了多种细菌，其中表皮葡萄球菌（S. epidermidis）最为常见。

当规划东说念主员将这种东说念主源细菌与东说念主类乳腺癌细胞系（MDA-MB-231）共培养时，发现其通常能指点肿瘤细胞上调STING通路和IL-17信号通路。更遑急的是，将这些细菌入侵后的肿瘤细胞的上清液与健康东说念主的中性粒细胞共培养，能够显赫上调中性粒细胞中与MDSC经营的免疫扼制基因（如 S100A8/9、CD274即PD-L1、PTGS2等）。

规划东说念主员进一步哄骗METABRIC乳腺癌临床数据库进行了生涯分析。松手自满，具有“细菌入侵基因特征”（Bacteria invasion signature）的患者，其预后显赫更差 (p 。通常，IL-17通路和STING通路的高抒发，以及中性粒细胞对细菌入侵的反映特征，都与患者较差的生涯期紧密经营。

在10对配对的原发性乳腺癌和淋壮胆转念样本中，规划东说念主员还通过免疫荧光染色发现，肿瘤组织中的细菌负荷与中性粒细胞的浸润强度呈现显赫的正经营（原发灶 R² = 0.81，转念灶 R² = 0.558）。这些数据热烈指示，小鼠模子中发现的机制在东说念主类乳腺癌的进展中通常阐述着遑急作用。

念念考与启示：抗生素是一把双刃剑吗？

这项规划不仅在基础科学层面上解析了细菌定位对肿瘤免疫的相反化调控，更为临床调养提供了真切的启示。

最初，它解释了为何长久以来对于“肿瘤患者使用抗生素是否有益”的争论一直莫得定论。如果抗生素主要铲除了胞内菌，冲突了其构建的免疫扼制鸠合，那么它可能是有益的；但如果抗生素窒碍了肠说念菌群或铲除了具有免疫激活作用的胞外菌，则可能遮人耳目。这项规划强调了 靶向铲除胞内菌（举例使用能够穿透细胞膜的抗生素如多西环素、克拉霉素）在陈腐术后复发中的潜在价值。

其次，规划揭示了IL-17B算作一个关键的“哨兵”分子。与它的眷属成员IL-17A不同，IL-17B主要由上皮细胞（此处为肿瘤细胞）分泌，且特异性地反映胞内菌入侵。这意味着阻断IL-17B或其受体，可能成为一种堵截细菌-肿瘤-免疫恶性轮回的有用战术。

临了，cGAS-STING通路的双面性再次被证实。在开拓STING昂扬剂用于肿瘤免疫调养时，咱们必须警惕这种“慢性、低剂量”的内源性激活可能带来的免疫扼制效果。细菌入侵导致的握续性STING激活，显著与急性病毒感染时的抗肿瘤效应不同。

一言以蔽之，细菌与肿瘤细胞的这场“博弈”，远比咱们联想的精彩。它们在微不雅轨范上的空间位置之争，最终决定了宏不雅轨范上患者的存一火之局。跟着咱们对这一机制结伙的加深，将来大略不错通过精确调控肿瘤微生物群落，将这些藏匿的“内奸”调度为激活免疫系统的“盟友”。

参考文件

Yao Bkaiyun sports， Liu X， Ruan K， Fang X， Jiang C， Bian W， Guo Y， Zhu X， Shang Z， Hu T， Cai P， Lin M， Wang C， Kuang X， Luo F， Zhang Z， Li S， Yao J， Li X， Cai S. Divergent tumor immunity determined by bacteria-cancer cell engagement. Cell. 2026 Feb 4:S0092-8674(25)01493-X. doi: 10.1016/j.cell.2025.12.044. Epub ahead of print. PMID: 41643675.